炔烃是药物分子、天然产物和有机材料中普遍存在的多功能性官能团，随着Au（I）、Pt（II）和其他亲电金属催化剂的发展，炔烃化学也得到了十足的发展。因此，如何在有机分子中选择性引入炔烃引起了化学家们的广泛关注。但是，经典的交叉偶联方法必须要对起始原料进行预官能团化（如引入卤化物、不饱和键等）。近年来，已出现了所谓的inverse-Sonogashira反应，即利用过渡金属催化剂直接对活化和未活化的C(sp²)-H键进行炔基化反应。然而，颇具挑战的C(sp³)-H键的直接炔基化反应仍难以实现。通常情况下，C(sp³)-H键炔基化反应可通过自由基途径进行（图1a），只需要通过1,5-HAT活化或者α-位含有杂原子的C-H键活化就可实现良好的区域选择性。此外，也可以通过C-H键活化途径实现C(sp³)-H键炔基化反应，但是需要有导向基团（如β-螯合羧酸衍生物或杂环化合物，图1b）。

图1. 金属催化C(sp³)-H的炔基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

酮肟作为导向基团已被广泛应用于过渡金属催化的C(sp³)-H键官能团化中，例如C-H键氧化（J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 9542–9543; Org. Lett., 2005, 7, 4149–4152）、酰胺化（Chem. Commun., 2018, 54, 11096–11099; Chem. Commun., 2014, 50, 12073–12075; J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4141–4144）、胺化（Org. Lett., 2018, 20, 6260–6264）、芳基化（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 12231–12240; Chem. Sci., 2016, 7, 1383–1387）和碘化反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12394–12397）。受此启发，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Antonio M. Echavarren课题组设想：能否实现衍生自醛、酮或醇的肟的炔基化反应，从而拓宽C(sp³)-H键的官能团化范围？近日，他们实现了铱催化的脂肪族肟的β-炔基化反应（图2），该反应的特点在于它仅对一级C(sp³)-H键具有选择性，并可用于复杂分子的后期修饰。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图2. Ir-催化的肟C(sp³)-H键炔基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在先前的研究中，作者发现Cp*Rh(III)催化剂和溴代炔烃是一种高活性体系（ACS Catal., 2018, 8, 2166–2172），可广泛应用于芳香族和烯烃C(sp²)-H键的炔基化反应中。然而，将该体系扩展到脂肪族肟1a的C(sp³)-H键上时，并未成功。随后，作者对反应条件进行优化，最终发现使用Cp*Ir(III)催化剂、TIPS保护的溴代炔烃2a、AgSbF₆、Ag₂CO₃、添加剂LiOAc以及溶剂1,2-二氯乙烷（DCE），并在70℃下反应14 h，能以78％的产率获得甲基炔基化产物3a。对照实验表明反应中任一组分都是必不可少的。使用其他金属催化剂、其他银盐、其他溶剂或者降低催化剂的负载量、升高或降低温度都会降低3a的产率，甚至反应无法进行。用溴代或碘代炔烃2b-2d均未观察到转化（图3）。

图3. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图4）。肟醚1a-1c以相似的产率（70-78％）得到3a-3c（图4），且未观察到底物1b上的肟甲基发生炔基化反应。然而，2-甲基环己酮的游离肟、丙酮肟和O-烯丙基肟都未能得到β-炔基化产物。2-甲基-2-环己烯酮（1d）、2,5-二甲基苯醌（1e）和(+)- trans-二氢香芹酮（1f）的甲基肟都能以中等的收率得到炔基化产物3d-3f。值得一提的是，（R）-香芹酮甲基肟（1g）的炔基化反应能以克级规模制备，并以良好的产率获得3g。有趣的是，(L)-葑酮衍生物1h选择性地在桥头甲基上发生炔基化反应，以72%的收率得到3h。非环状酮和醛的甲基肟1i-1m也能以中等至较好的产率得到相应的炔基化产物3i-3m。

图4. 底物扩展一。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随后，作者将炔基化反应的底物范围扩展到醇类衍生的肟（图5）。首先，以1-甲基环己醇为底物，考察了不同的肟类化合物，结果显示环戊酮肟4a的收率最高，以89%的收率得到炔基化衍生物5a。伯醇（5d）、仲醇（5e-m）和叔醇（5n-o）都能兼容该反应，以44-80%的收率得到炔基化产物，并且可以耐受醚（5i）、芳环（5j）以及大位阻的金刚烷基（5m）。所有的反应均显示出对C-H键活化的选择性，也就是说，反应是通过五元环铱中间体进行的，产物5f的形成也证实了这一过程，因为反应在醇的α-位甲基进行炔基化反应，而不是β-位甲基。有趣的是，即使底物（5k）的β-位存在C(sp²)-H键，仍在α-位甲基上进行炔基化反应。

图5. 底物扩展二。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

然而，当底物的β-位带有羧基、酯、酮、酰胺、胺或O-硫代氨基甲酸酯等官能团时，反应无法进行。但是，含氮杂环化合物（如吡啶6a-6c、吡唑6d、吡嗪6e）在120 °C时就能以较好的收率得到C-H键炔基化产物7a-7e（图6）。

图6. Ir-催化氮杂环导向的C(sp³)–H键炔基化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，该反应还可用于天然产物的酮肟衍生物的后期官能团化（图7）。例如(-)-山道年的酮肟衍生物（8a）能以77%的收率得到炔基化产物3n；齐墩果酸（8b）通过一系列标准转化和炔基化反应后，分别以35%和20%的收率得到可分离的3o和3o′混合物；羊毛甾醇（8c）能以63%的收率和4∶1的非对映体混合物转化为3p。

图7. 山道年（8a）、齐墩果酸（8b）和羊毛甾醇（8c）通过甲氧肟衍生物的官能团化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，作者对产物进行了衍生化。在TBAF的作用下，便可将3g和5a中的硅基脱保护，产率分别为85％和95％（图8a）。在酸性条件下用甲醛处理，可以使甲肟3a脱保护得到相应的酮9a（图8b），产率为81％。此外，也可用LiAlH₄将肟5还原为醇10a，产率为89％。或者用NaCNBH₃和过量的Zn粉，也可以76-79％的产率还原为醇10b-10d。有趣的是，该步骤也可分步进行，即在NaCNBH₃的作用下，以83％的收率分离出羟胺11。然后在锌粉的存在下还原，得到10e，收率72％。

图8. 炔的脱保护及肟的脱除。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

Antonio M. Echavarren课题组开发了一种铱催化的脂肪族肟（源于醛、酮、醇衍生物）的β-炔基化反应。该反应对一级C(sp³)-H键具有选择性，并且可以耐受酯、醚、烯烃等官能团。环状和非环状脂肪族底物（包括天然产物的衍生物）也能兼容该反应。此外，碱性杂环如吡啶、吡唑或吡嗪也可以作为导向基团实现这一转化。该方法为天然产物及药物分子的后期修饰提供了一条简单、高效的方法。

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Iridium-Catalyzed β-Alkynylation of Aliphatic Oximes as Masked Carbonyl Compounds and Alcohols

Eric Tan, Margherita Zanini, Antonio M. Echavarren

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202002948