稠环化合物菲啶广泛存在于天然产物、药物分子中。高生物活性的菲啶衍生物、二氢菲啶和6H-苯并[c]色烯衍生物具有很好的抗癌，抗白血病、抗菌和增强的细胞毒活性作用。但对该骨架的合成报道却十分有限，且对其修饰也只局限于菲啶活性较高的C6位。如何在C1上引入具有生物活性的胺基（例如吗啉、哌嗪）并构筑菲啶、二氢菲啶和6H-苯并[c]苯以及二氢萘酮衍生物骨架是一个十分有意义的研究课题。最近，兰州大学的梁永民（点击查看介绍）课题组报道了羧酸辅助的钯/降冰片烯协同催化的胺化/未活化的C(sp²)-H键芳基化反应。成功地构筑了菲啶、二氢菲啶和6H-苯并[c]苯以及二氢萘酮衍生物骨架，并在活性较低的C1位上引入胺基基团。

最初，作者希望通过调控胺基化试剂的离去基团来促进未活化的C(sp²)-H键活化过程。但经实验发现：邻位胺基化过程能够很好地进行，C(sp²)-H芳基化过程却未能被很好地促进发生。作者参照之前该小组工作发现（ACS Catal., 2018, 8, 11827）：密度泛函理论（DFT）计算表明，双齿配位的有机酸作为添加剂能够有效地降低反应的能垒，使其顺利进行CMD过程来实现未活化的C(sp²)-H键芳基化反应。随后他们尝试一系列的有机酸作为添加剂来实现该反应。当使用脂肪族有机酸作为添加剂时，顺利促进了C(sp²)-H键芳基化过程。在底物扩展中，该条件也具有良好的官能团耐受性，均能以中等偏上的收率得到目标产物。值得一提的是，作者在得到二氢菲啶化合物后，用碘代三甲基硅烷（TMSI）去除甲酸甲酯保护基时可直接得到菲啶衍生物。

为进一步探究反应的机理，作者进行了动力学实验以及同位素效应（KIE）研究等一系列机理验证实验：双齿配位的特戊酸在该反应中起到至关重要的作用，在完成邻位氨基化过程后，能够与苯甲酸发生羧酸配体交换过程，从而进行未活化的C(sp²)-H键活化的CMD过程。

综上所述，作者发展了羧酸辅助的Catellani胺基化反应/未活化的C(sp²)-H键芳基化串联反应。该转化具有广泛的底物适用范围，并能以良好的产率得到目标产物。通过一系列动力学实验验证了特戊酸添加剂在该反应体系中的作用。总之，该策略提供了一种合成具有挑战性的1-胺基取代的二氢菲啶、菲啶和6H-苯并[c]色烯衍生物的方法。相关成果近期发表在Chem. Commun.上，兰州大学的博士生安洋是该论文的第一作者，梁永民教授为本文的通讯作者。

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Carboxylate-Assisted Amination/Unactivated C(sp²)-H Arylation Reaction via a Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis

Yang An, Bo-Sheng Zhang, Zhe Zhang, Ce Liu, Xue-Ya Gou, Ya-Nan Ding, Yong-Min Liang

Chem. Commun., 2020, DOI: 10.1039/C9CC09265J

导师介绍

梁永民

https://www.x-mol.com/university/faculty/11190